Farmakologia to nauka o lekach i ich oddziaływaniu na organizm. Dla pielęgniarki to nie teoria dla teorii: od zrozumienia, jak lek się wchłania, gdzie działa i jak jest wydalany, zależy bezpieczne podanie, trafna obserwacja pacjenta i szybkie wychwycenie działań niepożądanych. Ten artykuł porządkuje podstawy, do których odwołują się wszystkie kolejne działy - od leków przeciwbólowych po antybiotyki.
Podstawowe pojęcia i nazewnictwo leków
Zanim zacznie się rozmawiać o konkretnych grupach leków, trzeba mówić wspólnym językiem. Te pojęcia wracają w każdej karcie zleceń, ulotce i Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Działy farmakologii
Farmakologia ogólna - prawa rządzące działaniem leków niezależnie od ich grupy.
Farmakologia szczegółowa - poszczególne grupy leków: mechanizm działania, wskazania, przeciwwskazania, działania niepożądane.
Farmakokinetyka - co organizm robi z lekiem: wchłanianie, rozmieszczenie, przemiany i wydalanie, czyli zmiany stężenia leku w czasie.
Farmakodynamika - co lek robi z organizmem: gdzie i jak działa oraz jaki wywołuje efekt.
Farmakologia kliniczna - działanie leków u chorego człowieka, dobór terapii, badania kliniczne.
Farmakogenetyka - wpływ genów na odpowiedź na lek (np. wolni i szybcy metabolizerzy tego samego leku).
Toksykologia - szkodliwe działanie substancji, w tym zatrucia i przedawkowania leków.
Prosty sposób na zapamiętanie: farmakokinetyka to droga leku przez organizm, farmakodynamika to wpływ leku na organizm.
Produkt leczniczy a suplement diety
Produkt leczniczy (według Prawa farmaceutycznego) to substancja lub mieszanina substancji, która zapobiega chorobom lub je leczy, służy do postawienia diagnozy albo przywraca, poprawia lub modyfikuje funkcje fizjologiczne organizmu przez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne. Aby trafić do obrotu, lek musi uzyskać pozwolenie (w Polsce wydawane przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych - URPL) na podstawie badań potwierdzających jakość, skuteczność i bezpieczeństwo. Do każdego leku dołączona jest Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla personelu oraz ulotka dla pacjenta.
Suplement diety to środek spożywczy, którego celem jest uzupełnienie normalnej diety. Jest skoncentrowanym źródłem witamin, składników mineralnych lub innych substancji o działaniu odżywczym lub fizjologicznym. Nadzór nad suplementami sprawuje Główny Inspektor Sanitarny, a wprowadzenie ich do obrotu wymaga jedynie powiadomienia, bez badań skuteczności. Suplement nie może leczyć ani zapobiegać chorobom.
Wyrób medyczny (np. opatrunek, cewnik, strzykawka, część żeli i aerozoli do nosa) działa głównie mechanicznie lub fizycznie, a nie farmakologicznie.
Leki różnią się także kategorią dostępności:
OTC - wydawane bez recepty,
Rp - wydawane na receptę,
Rpz - na receptę do zastrzeżonego stosowania,
Rpw - na receptę, zawierające środki odurzające lub substancje psychotropowe (np. morfina, fentanyl),
Lz - stosowane wyłącznie w lecznictwie zamkniętym, czyli w szpitalu.
W praktyce: w wywiadzie trzeba pytać nie tylko o leki, ale też o suplementy i preparaty ziołowe. Dziurawiec przyspiesza metabolizm wielu leków i osłabia np. działanie antykoncepcji hormonalnej, a miłorząb japoński zwiększa ryzyko krwawienia u pacjenta przyjmującego leki przeciwzakrzepowe.
Substancja czynna, pomocnicza i postać leku
Surowiec farmaceutyczny - materiał pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub mineralnego, z którego wytwarza się lek.
Substancja czynna (lecznicza) - związek odpowiedzialny za działanie terapeutyczne, wyizolowany z surowca albo otrzymany syntetycznie.
Substancja pomocnicza - sama nie działa farmakologicznie, ale nadaje lekowi postać, trwałość, smak czy barwę (wypełniacze, konserwanty, barwniki, rozpuszczalniki).
Postać leku - forma, w jakiej lek jest podawany: tabletka, czopek, roztwór do wstrzykiwań, syrop, plaster.
Substancje pomocnicze nie są obojętne dla każdego pacjenta. Laktoza bywa problemem przy jej nietolerancji, konserwanty (np. parabeny) i barwniki mogą uczulać, a alkohol benzylowy, stosowany jako konserwant w niektórych roztworach do wstrzykiwań, jest niebezpieczny dla noworodków. Przy reakcji uczuleniowej na lek przyczyną bywa właśnie substancja pomocnicza, a nie czynna.
Leki dzieli się też według sposobu wytworzenia: lek gotowy pochodzi z produkcji przemysłowej, lek recepturowy sporządza farmaceuta w aptece na podstawie recepty dla konkretnego pacjenta, a lek apteczny - w aptece według przepisu z Farmakopei.
Nazwy leków
Ten sam lek występuje pod kilkoma nazwami, a ich pomylenie to częsta przyczyna błędów.
Nazwa międzynarodowa (powszechnie stosowana, INN) - nie jest zastrzeżona i oznacza samą substancję czynną, np. paracetamol, ibuprofen, metoprolol. To ona powinna znajdować się w karcie zleceń.
Nazwa handlowa - nadana przez producenta i zastrzeżona (znak ®), np. Apap i Panadol to dwie nazwy handlowe paracetamolu.
Nazwa chemiczna - pełny opis budowy cząsteczki, w praktyce klinicznej prawie nieużywany.
Nazwa grupowa - określa działanie: leki przeciwbólowe, nasenne, uspokajające, przeciwzakrzepowe.
Końcówki nazw międzynarodowych często zdradzają grupę: -olol to beta-blokery (metoprolol, bisoprolol), -pril to inhibitory konwertazy angiotensyny (ramipril), -sartan to sartany (losartan), -statyna to statyny (atorwastatyna), -azepam to benzodiazepiny (diazepam), -prazol to inhibitory pompy protonowej (pantoprazol).
Lek oryginalny (referencyjny) to pierwszy zarejestrowany preparat z daną substancją. Odpowiednik (lek generyczny) zawiera tę samą substancję czynną w tej samej dawce i postaci i jest z nim biorównoważny, ale może mieć inne substancje pomocnicze, kształt i kolor tabletki.
Wielość nazw handlowych grozi dublowaniem dawek. Pacjent, który przyjmuje Apap, a do tego Panadol i proszek na przeziębienie z paracetamolem, może nieświadomie przekroczyć dawkę dobową i uszkodzić wątrobę. Osobnym ryzykiem są leki LASA (ang. look-alike, sound-alike) - o podobnie brzmiących nazwach lub podobnych opakowaniach. Dlatego etykietę czyta się trzykrotnie: przy wyjmowaniu leku, przy przygotowaniu i bezpośrednio przed podaniem.
Aktywność biologiczna leku
Niektórych leków nie da się dawkować w miligramach, bo ta sama masa substancji może mieć różną siłę działania. Wtedy dawkę wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) lub jednostkach biologicznych, opisujących aktywność biologiczną preparatu. Tak dawkuje się m.in. insulinę, heparynę niefrakcjonowaną, penicylinę benzylową i witaminę D.
Insulina ma najczęściej stężenie 100 j./ml (oznaczenie U-100), dlatego podaje się ją wyłącznie penem albo strzykawką insulinową wyskalowaną w jednostkach. Słowo „jednostek” zapisuje się w całości - skrót „U” bywa odczytany jako zero, co prowadzi do dziesięciokrotnego przedawkowania.
Badany produkt leczniczy i placebo
Badany produkt leczniczy to substancja czynna albo placebo w postaci farmaceutycznej, badana lub stosowana jako produkt porównawczy w badaniu klinicznym. Może to być także lek już dopuszczony do obrotu, ale stosowany inaczej niż w pozwoleniu - w innej postaci, w nowym wskazaniu albo w celu zebrania dodatkowych informacji.
Placebo to preparat bez substancji czynnej, identyczny z wyglądu z badanym lekiem. Służy do porównania, czy poprawa wynika z działania leku, czy z samego oczekiwania na nią. Efekt placebo to rzeczywista poprawa samopoczucia wynikająca z przekonania o leczeniu, a efekt nocebo - pojawienie się dolegliwości, bo pacjent spodziewa się działań niepożądanych. W badaniu z podwójnie ślepą próbą ani pacjent, ani badacz nie wiedzą, kto otrzymuje lek, a kto placebo.
Udział w badaniu wymaga pisemnej świadomej zgody, a uczestnik może się wycofać w każdej chwili bez wpływu na dalsze leczenie. Pielęgniarka uczestnicząca w badaniu podaje lek ściśle według protokołu, dokumentuje każde podanie i zgłasza badaczowi każde zdarzenie niepożądane. Poza badaniem klinicznym podawanie placebo bez wiedzy pacjenta jest nieetyczne.
Postacie leków i modyfikowane uwalnianie
Postać leku decyduje o tym, jak szybko i jak długo lek działa, a także o tym, czy wolno go dzielić, kruszyć albo podać przez zgłębnik.
Postacie stałe, płynne i półstałe
Stałe - tabletki (zwykłe, powlekane, musujące, podjęzykowe, do ssania, rozpadające się w jamie ustnej), kapsułki, proszki, granulaty, czopki, globulki, systemy transdermalne (plastry).
Płynne - roztwory, zawiesiny, syropy, krople, emulsje, roztwory do wstrzykiwań i wlewów.
Półstałe - maści, kremy, żele, pasty.
Aerozole i postacie wziewne - inhalatory ciśnieniowe (MDI), inhalatory proszkowe (DPI), roztwory do nebulizacji.
Kilka zasad, które wynikają wprost z postaci leku:
Roztwór wchłania się szybciej niż tabletka, bo nie musi się rozpaść ani rozpuścić w przewodzie pokarmowym.
Zawiesinę trzeba wstrząsnąć przed odmierzeniem dawki - inaczej substancja czynna osiada na dnie i pacjent dostaje za mało, a na końcu butelki za dużo.
Syropy zawierają cukier, co ma znaczenie u chorych na cukrzycę i dla zębów dzieci.
Tabletki musujące zawierają dużo sodu, co jest istotne u pacjentów z nadciśnieniem i niewydolnością serca.
System transdermalny (plaster) uwalnia lek przez skórę ze stałą szybkością przez wiele godzin lub dni i omija efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Plaster przykleja się na czystą, suchą, nieowłosioną skórę, za każdym razem w innym miejscu, i nie tnie się go, jeśli ChPL na to nie pozwala. Ciepło (termofor, gorąca kąpiel, gorączka) zwiększa wchłanianie - przy plastrze z fentanylem może to doprowadzić do przedawkowania i depresji oddechowej. Zużyty plaster składa się klejem do środka, bo nadal zawiera lek.
Rodzaje modyfikowanego uwalniania
Postacie o modyfikowanym uwalnianiu sterują tym, kiedy i jak szybko substancja czynna wydostaje się z leku.
Uwalnianie przedłużone - lek uwalnia się stopniowo przez wiele godzin, dzięki czemu stężenie we krwi jest stabilne, a dawkowanie rzadsze (raz lub dwa razy na dobę). Oznaczenia: SR, ER, XR, XL, CR, MR, retard.
Uwalnianie opóźnione - lek uwalnia się dopiero po pewnym czasie, zwykle w jelicie. Tabletki dojelitowe mają otoczkę odporną na kwas żołądkowy, która chroni lek przed kwasem (np. pantoprazol) albo błonę śluzową żołądka przed lekiem (np. kwas acetylosalicylowy w postaci dojelitowej).
Uwalnianie pulsacyjne - substancja czynna uwalnia się porcjami, w określonych odstępach czasu.
Postaci o przedłużonym uwalnianiu nie stosuje się, gdy potrzebny jest szybki efekt - morfina o przedłużonym uwalnianiu służy do kontroli bólu przewlekłego, a nie do opanowania bólu przebijającego. Niektóre tabletki o przedłużonym uwalnianiu mają nierozpuszczalną otoczkę, którą pacjent wydala z kałem. Warto go uprzedzić, że to normalne, a lek się wchłonął.
Których leków nie wolno dzielić ani kruszyć
Nie dzieli się, nie kruszy i nie rozgryza:
leków o przedłużonym uwalnianiu - zniszczenie postaci uwalnia całą dawkę naraz. U pacjenta przyjmującego morfinę grozi to depresją oddechową, a przy nifedypinie gwałtownym spadkiem ciśnienia;
tabletek dojelitowych - lek zostaje zniszczony przez kwas żołądkowy albo drażni błonę śluzową żołądka;
tabletek podjęzykowych i rozpadających się w jamie ustnej - mają działać z jamy ustnej, a nie z żołądka;
leków cytotoksycznych i hormonalnych (np. metotreksat) - pył z rozkruszonej tabletki zagraża personelowi;
kapsułek miękkich i leków silnie drażniących.
Kreska na tabletce nie zawsze oznacza, że można ją dzielić na równe dawki - czasem ułatwia tylko połknięcie. Rozstrzyga zapis w ChPL lub ulotce.
U pacjenta karmionego przez zgłębnik lub gastrostomię najlepsza jest postać płynna. Jeśli trzeba podać tabletki, każdą (o ile wolno ją kruszyć) rozciera się osobno, rozpuszcza w wodzie i podaje oddzielnie. Zgłębnik przepłukuje się wodą przed podaniem leków, między kolejnymi lekami i po ich podaniu. Leków nie miesza się ze sobą ani z dietą przemysłową. Gdy lek nie nadaje się do kruszenia, trzeba skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą w sprawie zamiany na inną postać.
Farmakokinetyka - losy leku w organizmie
Farmakokinetyka opisuje drogę leku od chwili podania do usunięcia z organizmu. Jej zrozumienie pozwala przewidzieć, kiedy lek zacznie działać, jak długo będzie działał i dlaczego u jednego pacjenta zwykła dawka wystarcza, a u innego jest za mała albo toksyczna.
Model LADME
Losy leku opisuje się skrótem LADME:
L - liberacja: uwolnienie substancji czynnej z postaci leku (rozpad tabletki, rozpuszczenie),
A - absorpcja: wchłanianie z miejsca podania do krwi,
D - dystrybucja: rozmieszczenie leku w tkankach i narządach,
M - metabolizm: przemiany leku, głównie w wątrobie,
E - eliminacja: wydalanie leku i jego metabolitów, głównie przez nerki.
Lek podany dożylnie w postaci roztworu pomija etapy liberacji i absorpcji, bo od razu znajduje się we krwi. Etapy M i E razem odpowiadają za usuwanie leku z organizmu, dlatego niewydolność wątroby lub nerek tak często wymaga zmiany dawkowania.
Wchłanianie i biodostępność
Wchłanianie to przejście leku z miejsca podania do krwiobiegu. Większość leków przechodzi przez błony biologiczne na drodze dyfuzji biernej - łatwiej przenikają substancje rozpuszczalne w tłuszczach (lipofilne) i niezjonizowane.
Na wchłanianie wpływają:
postać leku (roztwór szybciej niż tabletka),
rozpuszczalność leku w tłuszczach i stopień jego jonizacji, zależny od pH otoczenia,
ukrwienie miejsca podania,
wielkość powierzchni wchłaniania (główne miejsce wchłaniania leków doustnych to jelito cienkie),
motoryka przewodu pokarmowego (biegunka i wymioty skracają kontakt leku z błoną śluzową),
obecność pokarmu.
Ukrwienie ma ogromne znaczenie kliniczne. We wstrząsie krew zostaje skierowana do narządów życiowo ważnych, a skóra i mięśnie są słabo ukrwione - lek podany podskórnie lub domięśniowo wchłania się wtedy wolno i nieprzewidywalnie. Dlatego we wstrząsie leki podaje się dożylnie.
Biodostępność to część podanej dawki, która w niezmienionej postaci dociera do krążenia ogólnego, oraz szybkość, z jaką to się dzieje. Przy podaniu dożylnym wynosi z definicji 100%. Po podaniu doustnym jest zwykle mniejsza, bo lek nie wchłania się w całości, a część rozkłada wątroba. Z tego powodu dawki doustne i dożylne tego samego leku często się różnią - doustna dawka morfiny jest około 2-3 razy większa od dożylnej.
Szybkość wystąpienia działania zależy od drogi podania: najszybciej działa lek podany dożylnie, szybko wziewnie i podjęzykowo, wolniej domięśniowo, jeszcze wolniej podskórnie, a najwolniej doustnie i doodbytniczo.
Pokarm może wchłanianie zmniejszać albo poprawiać tolerancję leku. Lewotyroksynę przyjmuje się na czczo, 30-60 minut przed śniadaniem, popijając wodą. Bisfosfonaty (np. alendronian) podaje się na czczo, z pełną szklanką wody, a pacjent przez co najmniej 30 minut nie może się położyć - inaczej grozi to zapaleniem przełyku. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i metforminę podaje się w trakcie posiłku lub po nim, aby ograniczyć dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.
Efekt pierwszego przejścia
Lek wchłonięty z żołądka i jelit trafia najpierw żyłą wrotną do wątroby, a dopiero potem do krążenia ogólnego. Część dawki zostaje zmetabolizowana już przy tym pierwszym przejściu przez wątrobę, zanim zdąży zadziałać. Zjawisko to nazywa się efektem pierwszego przejścia i zmniejsza biodostępność leków podawanych doustnie.
Klasycznym przykładem jest nitrogliceryna. Połknięta jest niemal całkowicie rozkładana w wątrobie, dlatego podaje się ją podjęzykowo. Z jamy ustnej krew płynie do żyły głównej górnej, z pominięciem wątroby, a lek działa już po 1-3 minutach.
Efekt pierwszego przejścia omijają drogi: dożylna, domięśniowa, podskórna, podjęzykowa, wziewna i przezskórna, a częściowo także doodbytnicza (krew z dolnej części odbytnicy odpływa z pominięciem żyły wrotnej).
U chorego z marskością wątroby efekt pierwszego przejścia słabnie, więc do krążenia dociera więcej leku niż u zdrowej osoby. Zwykła dawka doustna leku silnie metabolizowanego w wątrobie (np. propranololu) może wtedy działać zbyt mocno.
Dystrybucja i wiązanie z białkami osocza
Po dostaniu się do krwi lek rozprowadza się do tkanek. W osoczu część leku wiąże się z białkami, głównie z albuminą. Działa wyłącznie wolna frakcja leku - tylko ona przenika do tkanek, łączy się z receptorami, ulega metabolizmowi i wydaleniu. Frakcja związana z białkami jest nieaktywna i stanowi rodzaj magazynu.
Gdy albumin jest mało (niedożywienie, marskość wątroby, zespół nerczycowy, oparzenia, podeszły wiek), wolnej frakcji jest więcej, a zwykła dawka leku silnie wiążącego się z białkami (np. warfaryny, fenytoiny) działa mocniej i łatwiej o objawy toksyczne. Podobnie działa wypieranie jednego leku z połączeń z białkami przez drugi.
Na dystrybucję wpływają też bariery:
bariera krew-mózg przepuszcza głównie leki lipofilne (np. benzodiazepiny, opioidy); w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych staje się bardziej przepuszczalna, co ułatwia dotarcie antybiotyków do płynu mózgowo-rdzeniowego,
łożysko przepuszcza większość leków lipofilnych, dlatego w ciąży każdy lek trzeba rozważać także pod kątem płodu,
część leków przenika do mleka kobiecego.
Leki lipofilne gromadzą się w tkance tłuszczowej. U osób otyłych i starszych, które mają jej względnie więcej, działanie takich leków (np. diazepamu) może się wydłużać.
Metabolizm leków
Metabolizm (biotransformacja) zachodzi głównie w wątrobie, w mniejszym stopniu w jelicie, nerkach i płucach. Jego celem jest przekształcenie leku w związek lepiej rozpuszczalny w wodzie, który nerki łatwiej wydalą z moczem.
Faza I - utlenianie, redukcja lub hydroliza, w dużej mierze z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP). Najwięcej leków metabolizuje izoenzym CYP3A4.
Faza II - sprzęganie leku lub jego metabolitu z kwasem glukuronowym, siarkowym czy glutationem.
Metabolity są zwykle nieaktywne, ale nie zawsze. Paracetamol w niewielkiej części przekształca się w toksyczny metabolit, który w normalnych warunkach unieszkodliwia glutation. Po przedawkowaniu zapasy glutationu się wyczerpują i dochodzi do martwicy wątroby - odtrutką jest N-acetylocysteina.
Prolek to związek nieaktywny, który zaczyna działać dopiero po przemianie w organizmie, np. enalapril (aktywny enalaprylat), klopidogrel czy kodeina (przekształcana w morfinę). U tzw. ultraszybkich metabolizerów kodeina zamienia się w morfinę bardzo szybko, co grozi depresją oddechową - stąd przeciwwskazanie do jej stosowania u dzieci poniżej 12 lat.
Inne leki i substancje mogą zmieniać aktywność enzymów wątrobowych:
induktory enzymów przyspieszają metabolizm innych leków i osłabiają ich działanie - ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec, przewlekłe picie alkoholu, palenie tytoniu. Efekt narasta stopniowo, przez kilka dni do 2 tygodni;
inhibitory enzymów spowalniają metabolizm innych leków, zwiększają ich stężenie i ryzyko toksyczności - klarytromycyna, erytromycyna, flukonazol, ketokonazol, amiodaron, sok grejpfrutowy. Działają szybko, często już po kilku dawkach.
Ciekawy przykład dotyczy palaczy: dym tytoniowy przyspiesza metabolizm m.in. teofiliny i klozapiny. Gdy pacjent przestaje palić w szpitalu, stężenie tych leków rośnie i mogą pojawić się objawy toksyczne.
Wydalanie i klirens
Główną drogą wydalania leków są nerki: lek przechodzi do moczu w kłębuszkach (filtracja) i w kanalikach (sekrecja), a część wraca do krwi (wchłanianie zwrotne). Inne drogi to żółć i kał, płuca (anestetyki wziewne, alkohol), mleko, pot i ślina.
Niektóre leki wydalone z żółcią wchłaniają się ponownie w jelicie i wracają do wątroby. To krążenie jelitowo-wątrobowe przedłuża ich działanie.
Odczyn moczu wpływa na wydalanie: zasadowy mocz przyspiesza wydalanie słabych kwasów (salicylanów, fenobarbitalu). Wykorzystuje się to w leczeniu niektórych zatruć.
Klirens to objętość osocza całkowicie oczyszczana z leku w jednostce czasu (np. ml/min). Wydolność nerek ocenia się na podstawie klirensu kreatyniny lub szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR). Przy spadku klirensu leki wydalane przez nerki (np. aminoglikozydy, wankomycyna, digoksyna, metformina, heparyny drobnocząsteczkowe) kumulują się, dlatego zmniejsza się ich dawkę lub wydłuża odstęp między dawkami. Kontrola diurezy i stężenia kreatyniny jest więc częścią bezpiecznej farmakoterapii.
Okres półtrwania i stan stacjonarny
Okres półtrwania (t½) to czas, w którym stężenie leku w osoczu zmniejsza się o połowę. Od niego zależy, jak często trzeba podawać lek. Przykład: jeśli stężenie wynosi 80 mg/l, a t½ to 6 godzin, po 6 godzinach będzie to 40 mg/l, po 12 godzinach 20 mg/l, a po 18 godzinach 10 mg/l. Po około 4-5 okresach półtrwania lek jest praktycznie usunięty z organizmu.
Przy regularnym podawaniu leku stężenie stopniowo rośnie, aż ilość leku podawana zrówna się z ilością wydalaną. Taki stan nazywa się stanem stacjonarnym (stanem równowagi) i zostaje osiągnięty po około 4-5 okresach półtrwania - niezależnie od wielkości dawki. Dopiero wtedy można w pełni ocenić efekt leczenia.
Leki o bardzo długim okresie półtrwania (np. amiodaron, digoksyna) osiągałyby stan stacjonarny przez wiele dni albo tygodni. Dlatego rozpoczyna się je dawką nasycającą (wysycającą), większą od zwykłej, która szybko daje stężenie terapeutyczne, a potem przechodzi na mniejszą dawkę podtrzymującą.
Okres półtrwania wydłuża się w niewydolności nerek i wątroby oraz u osób starszych. Jeśli kolejne dawki podaje się, zanim poprzednia zostanie usunięta, lek się kumuluje i może dojść do zatrucia. Z tych samych powodów ważne są regularne odstępy między dawkami - antybiotyk zlecony co 8 godzin podaje się co 8 godzin, a nie „trzy razy dziennie przy posiłkach”.
Dalsza część artykułu jest dostępna w pakiecie
W pakiecie znajdziesz także pytania egzaminacyjne z wyjaśnieniami do tego tematu.
Po podaniu doustnym stężenie leku we krwi najpierw rośnie (przeważa wchłanianie), osiąga stężenie maksymalne (Cmax) w określonym czasie (tmax), a następnie spada, bo przeważa eliminacja. Pole pod krzywą stężenia (AUC) odzwierciedla całkowitą ilość leku, która dotarła do krążenia.
Lek działa skutecznie i bezpiecznie, gdy jego stężenie mieści się w oknie terapeutycznym - powyżej minimalnego stężenia skutecznego, a poniżej minimalnego stężenia toksycznego. U leków, których okno jest wąskie, mierzy się stężenie we krwi (terapeutyczne monitorowanie stężeń leków). Dotyczy to m.in. digoksyny, litu, wankomycyny, aminoglikozydów (gentamycyna, amikacyna), teofiliny i niektórych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy).
Wynik ma sens tylko wtedy, gdy krew pobrano we właściwym momencie:
stężenie minimalne (dolinowe) - krew pobiera się tuż przed podaniem kolejnej dawki,
stężenie maksymalne (szczytowe) - krew pobiera się w ściśle określonym czasie po podaniu leku, np. 30-60 minut po zakończeniu wlewu.
Pielęgniarka odpowiada za pobranie krwi o właściwej porze i zapisanie na skierowaniu godziny pobrania oraz godziny ostatniej dawki. Krwi nie pobiera się z kończyny, w której trwa wlew leku, ani przez dostęp, którym go podawano - wynik byłby fałszywie zawyżony. Stężenie litu oznacza się zwykle 12 godzin po ostatniej dawce, a digoksyny - co najmniej 6 godzin po dawce.
Farmakodynamika - jak lek działa na organizm
Farmakodynamika wyjaśnia, w którym miejscu i w jaki sposób lek wywołuje swój efekt. Ta wiedza pozwala zrozumieć, dlaczego jeden lek odwraca działanie drugiego, dlaczego niektóre połączenia są groźne i dlaczego części leków nie wolno nagle odstawić.
Receptory i mechanizmy działania leków
Większość leków działa przez receptory - białka, z którymi lek łączy się wybiórczo, uruchamiając lub blokując określoną odpowiedź komórki. Wyróżnia się cztery główne typy receptorów:
Receptory jonotropowe (kanały jonowe) - po związaniu leku zmienia się przepuszczalność błony komórkowej dla jonów, a efekt pojawia się w ciągu milisekund. Przykłady: receptor GABA-A, którego działanie nasilają benzodiazepiny, oraz receptor nikotynowy w złączu nerwowo-mięśniowym, na który działają leki zwiotczające mięśnie.
Receptory sprzężone z białkiem G (metabotropowe) - działają za pośrednictwem przekaźników wewnątrzkomórkowych, a efekt pojawia się w ciągu sekund. Należą do nich receptory adrenergiczne (alfa i beta), muskarynowe, opioidowe i histaminowe.
Receptory związane z enzymami (kinazami) - np. receptor insulinowy; efekt w ciągu minut do godzin.
Receptory jądrowe - znajdują się wewnątrz komórki i zmieniają ekspresję genów. Działają przez nie glikokortykosteroidy, hormony tarczycy i hormony płciowe, a efekt pojawia się po godzinach lub dniach.
Ten ostatni punkt ma znaczenie praktyczne: hydrokortyzon podany we wstrząsie anafilaktycznym nie zadziała od razu, dlatego lekiem pierwszego wyboru jest adrenalina, a glikokortykosteroid ma jedynie zapobiegać nawrotowi reakcji.
Nie wszystkie leki działają przez receptory. Inne mechanizmy to:
Selektywność oznacza, że lek działa głównie na jeden typ receptora. Bisoprolol i metoprolol blokują przede wszystkim receptory beta-1 w sercu, dlatego są bezpieczniejsze dla chorych na astmę niż propranolol, który blokuje także receptory beta-2 w oskrzelach i może wywołać ich skurcz. Selektywność jest jednak względna i maleje przy dużych dawkach.
Agonista i antagonista
Działanie leku na receptor opisują dwie cechy: powinowactwo, czyli zdolność wiązania się z receptorem, i aktywność wewnętrzna, czyli zdolność pobudzenia receptora po związaniu.
Agonista ma powinowactwo i pełną aktywność wewnętrzną - wiąże się z receptorem i go pobudza, np. morfina (receptor opioidowy mi), salbutamol (receptor beta-2), adrenalina.
Agonista częściowy pobudza receptor słabiej, więc nawet duża dawka nie daje maksymalnego efektu. Podany razem z pełnym agonistą może osłabić jego działanie, bo zajmuje miejsce na receptorze - tak działa buprenorfina wobec innych opioidów.
Antagonista ma powinowactwo, ale nie ma aktywności wewnętrznej. Zajmuje receptor i nie pozwala go pobudzić. Przykłady: nalokson (receptory opioidowe), flumazenil (miejsce wiązania benzodiazepin), atropina (receptory muskarynowe), beta-blokery.
Antagonizm kompetycyjny polega na konkurowaniu agonisty i antagonisty o to samo miejsce wiązania. Wynik zależy od tego, którego leku jest więcej, więc działanie antagonisty można przełamać większą dawką agonisty. Antagonizm niekompetycyjny polega na wiązaniu w innym miejscu receptora - zwiększanie dawki agonisty go nie znosi.
W praktyce najważniejsze są odtrutki działające jak antagoniści. Nalokson odwraca depresję oddechową po opioidach, ale działa krócej niż wiele z nich. Po wybudzeniu pacjent może ponownie zasnąć i przestać oddychać, dlatego wymaga dalszej obserwacji oddechu, saturacji i stanu świadomości, a w razie potrzeby kolejnych dawek. Flumazenil odwraca działanie benzodiazepin, ale u osób przyjmujących je przewlekle może wywołać drgawki.
Synergizm i antagonizm
Synergizm to współdziałanie leków w tym samym kierunku.
Synergizm addycyjny - efekt połączenia jest sumą efektów obu leków (1 + 1 = 2). Występuje zwykle, gdy leki działają tym samym mechanizmem.
Synergizm hiperaddycyjny (potęgujący) - efekt połączenia jest większy niż suma efektów (1 + 1 > 2). Występuje zwykle, gdy leki działają różnymi mechanizmami.
Synergizm bywa pożądany - sulfametoksazol z trimetoprimem (kotrimoksazol) hamują dwa kolejne etapy tego samego szlaku w bakterii, a leczenie bólu łączy leki o różnych mechanizmach, by zmniejszyć dawkę opioidu. Bywa też groźny: opioid z benzodiazepiną lub alkoholem nasila depresję ośrodkowego układu nerwowego i oddechu znacznie bardziej, niż wynikałoby to z sumy działań, a niesteroidowy lek przeciwzapalny z lekiem przeciwkrzepliwym zwiększa ryzyko krwawienia.
Antagonizm to osłabienie lub zniesienie działania jednego leku przez drugi:
antagonizm farmakologiczny (receptorowy) - oba leki działają na ten sam receptor, np. nalokson i morfina,
antagonizm czynnościowy (fizjologiczny) - leki działają na różne receptory, ale wywołują przeciwstawne efekty, np. adrenalina rozkurcza oskrzela skurczone przez histaminę w anafilaksji,
antagonizm chemiczny - jeden związek bezpośrednio wiąże i unieczynnia drugi, np. siarczan protaminy neutralizuje heparynę.
Tolerancja, tachyfilaksja i uzależnienie
Tolerancja to stopniowe słabnięcie działania leku przy jego wielokrotnym podawaniu, przez co ten sam efekt wymaga coraz większej dawki. Rozwija się w ciągu dni lub tygodni, np. przy opioidach, benzodiazepinach i nitratach. Tolerancja nie musi dotyczyć wszystkich działań leku jednakowo: na przeciwbólowe działanie opioidów rozwija się, a na zaparcia prawie wcale - dlatego profilaktyka zaparć trwa przez całe leczenie opioidem. Aby uniknąć tolerancji na nitraty, stosuje się kilkugodzinną przerwę bez leku, zwykle w nocy. Tolerancja krzyżowa obejmuje leki o podobnym działaniu - osoby nadużywające alkoholu często potrzebują większych dawek benzodiazepin i leków znieczulających.
Tachyfilaksja to tolerancja rozwijająca się bardzo szybko, już po kilku dawkach. Typowym przykładem są krople obkurczające naczynia błony śluzowej nosa (np. ksylometazolina) - stosowane dłużej niż kilka dni działają coraz słabiej, a po odstawieniu nos „zatyka się” jeszcze bardziej (polekowy nieżyt nosa).
Uzależnienie psychiczne to przymus przyjmowania substancji dla jej przyjemnego działania. Uzależnienie fizyczne oznacza, że organizm przystosował się do obecności leku i jego nagłe odstawienie wywołuje zespół abstynencyjny. Po opioidach są to m.in. rozszerzone źrenice, łzawienie, ziewanie, biegunka, bóle mięśni i niepokój; po benzodiazepinach i alkoholu - lęk, drżenia, bezsenność, a nawet drgawki.
Tolerancja i uzależnienie fizyczne u pacjenta z bólem nowotworowym to przewidywalne skutki leczenia, a nie powód do odmawiania opioidów. Nie oznaczają też uzależnienia psychicznego.
Przewlekłe blokowanie receptorów może zwiększyć ich liczbę. Tak dzieje się przy beta-blokerach - po ich nagłym odstawieniu liczne receptory beta reagują nadmiernie, co daje tachykardię, wzrost ciśnienia i ryzyko niedokrwienia serca (efekt z odbicia). Stopniowego odstawiania wymagają m.in.:
beta-blokery i klonidyna (ryzyko przełomu nadciśnieniowego),
benzodiazepiny i opioidy (zespół abstynencyjny),
glikokortykosteroidy stosowane przewlekle (ostra niewydolność nadnerczy),
leki przeciwpadaczkowe (nawrót napadów).
Dawki i bezpieczeństwo leku
To, czy substancja leczy, czy truje, zależy przede wszystkim od dawki. Ta część porządkuje pojęcia, którymi opisuje się bezpieczeństwo leku.
W praktyce posługuje się też pojęciami dawki jednorazowej, dobowej i kuracyjnej (całkowitej ilości leku na cały okres leczenia), a także dawki nasycającej i podtrzymującej. U dzieci leki dawkuje się zwykle w przeliczeniu na kilogram masy ciała, a leki przeciwnowotworowe - na metr kwadratowy powierzchni ciała.
Dobrym przykładem dawki maksymalnej jest paracetamol: u dorosłego nie przekracza się 4 g na dobę, a u osób z małą masą ciała, chorobą wątroby lub nadużywających alkoholu dawka dobowa musi być mniejsza.
Wskaźnik terapeutyczny
Wskaźnik terapeutyczny (indeks terapeutyczny, IT) to stosunek dawki toksycznej (lub śmiertelnej) do dawki skutecznej: IT = TD50 / ED50. Informuje, ile razy dawka szkodliwa jest większa od dawki leczniczej.
Im wyższy wskaźnik, tym szerszy margines bezpieczeństwa. Jeśli ED50 leku wynosi 10 mg/kg, a TD50 - 400 mg/kg, wskaźnik terapeutyczny wynosi 40, więc przypadkowe podwojenie dawki zwykle nie wywoła zatrucia. Gdy ED50 wynosi 1 mg/kg, a TD50 - 2 mg/kg, wskaźnik wynosi 2, a podwójna dawka może już być toksyczna. Penicyliny mają szeroki margines bezpieczeństwa, natomiast digoksyna czy lit - bardzo wąski.
ED50, TD50 i LD50
ED50 (dawka skuteczna 50%) - dawka, która wywołuje oczekiwany efekt u połowy badanych albo daje połowę efektu maksymalnego.
TD50 (dawka toksyczna 50%) - dawka wywołująca objawy toksyczne u połowy badanych.
LD50 (dawka śmiertelna 50%) - dawka powodująca śmierć połowy badanych zwierząt. Wyznacza się ją wyłącznie w badaniach przedklinicznych.
Zależność między dawką a efektem przedstawia krzywa dawka-efekt. Im bliżej siebie leżą krzywe efektu leczniczego i toksycznego, tym węższy margines bezpieczeństwa.
Warto odróżnić dwa pojęcia. Siła działania (potencja) mówi, jaka dawka jest potrzebna do uzyskania efektu - lek o mniejszej ED50 jest silniejszy. Skuteczność mówi, jak duży efekt maksymalny lek może dać. Lek silniejszy nie musi być skuteczniejszy: 10 mg morfiny i 100 µg fentanylu dają podobne działanie przeciwbólowe, mimo że fentanyl jest około 100 razy silniejszy.
Leki o wąskim indeksie terapeutycznym
Przy tych lekach niewielka zmiana dawki, wchłaniania, wydalania albo dołączenie innego leku może przesunąć stężenie z terapeutycznego do toksycznego. Wymagają one dokładnego dawkowania, obserwacji pacjenta, a często także oznaczania stężenia we krwi.
Digoksyna - objawy zatrucia to brak łaknienia, nudności, wymioty, bradykardia, zaburzenia rytmu serca i zaburzenia widzenia (np. żółto-zielone widzenie). Toksyczność nasila hipokaliemia, np. po diuretykach pętlowych. Przed podaniem liczy się tętno przez pełną minutę, a przy bradykardii lek wstrzymuje się i informuje lekarza.
Lit - zatrucie objawia się grubofalistym drżeniem rąk, biegunką, wymiotami, splątaniem i zaburzeniami równowagi. Stężenie litu rośnie przy odwodnieniu, ograniczeniu soli w diecie oraz po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych i diuretykach tiazydowych. Pacjent powinien przyjmować stałą ilość płynów i soli.
Warfaryna i acenokumarol - kontrola INR, obserwacja w kierunku krwawień, odtrutką jest witamina K.
Przy tych lekach zamiana preparatu na inny odpowiednik powinna odbywać się ostrożnie i pod kontrolą, bo nawet niewielka różnica we wchłanianiu ma znaczenie.
Pokrewnym pojęciem są leki wysokiego ryzyka, których błędne podanie łatwo prowadzi do poważnej szkody: insulina, heparyna, opioidy, cytostatyki, stężony chlorek potasu. Przy ich przygotowaniu stosuje się niezależną podwójną kontrolę, a stężonego chlorku potasu nigdy nie podaje się we wstrzyknięciu dożylnym bez rozcieńczenia.
Działania niepożądane leków
Działanie niepożądane leku (DNL) to każda szkodliwa i niezamierzona reakcja na lek. Nie ma leku całkowicie wolnego od działań niepożądanych, a pielęgniarka - jako osoba najczęściej przy pacjencie - zwykle pierwsza je zauważa.
Klasyfikacja działań niepożądanych A-F
Typ A (ang. augmented - nasilony) - zależny od dawki i wynikający z mechanizmu działania leku, przewidywalny i najczęstszy (około 80% wszystkich DNL). Przykłady: krwawienie po warfarynie, hipoglikemia po insulinie, bradykardia po beta-blokerze, zaparcia po opioidach. Zwykle wystarcza zmniejszenie dawki.
Typ B (ang. bizarre - dziwaczny) - niezależny od dawki, nieprzewidywalny, rzadki, ale często ciężki. Należą tu reakcje alergiczne (np. wstrząs anafilaktyczny po penicylinie) i idiosynkrazja - nietypowa, uwarunkowana genetycznie reakcja na lek, np. hipertermia złośliwa po anestetykach wziewnych i sukcynylocholinie. Lek odstawia się i nie podaje ponownie.
Typ C (ang. chronic - przewlekły) - pojawia się po długotrwałym stosowaniu i zależy od łącznej dawki, np. osteoporoza, zespół Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy po przewlekłym leczeniu glikokortykosteroidami.
Typ D (ang. delayed - opóźniony) - ujawnia się po miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia: działanie rakotwórcze (wtórne nowotwory po cytostatykach), działanie teratogenne (wady płodu, np. po izotretynoinie), późne dyskinezy po lekach przeciwpsychotycznych.
Typ E (ang. end of use - zakończenie stosowania) - występuje po odstawieniu leku: zespół abstynencyjny po opioidach i benzodiazepinach, efekt z odbicia po beta-blokerach, ostra niewydolność nadnerczy po nagłym odstawieniu glikokortykosteroidów.
Typ F (ang. failure - niepowodzenie) - nieoczekiwany brak skuteczności leczenia, często z powodu interakcji, np. nieskuteczna antykoncepcja hormonalna u kobiety leczonej ryfampicyną.
Od działania niepożądanego odróżnia się działanie uboczne - każde działanie leku inne niż zamierzone, które nie zawsze jest szkodliwe (senność po leku przeciwhistaminowym podanym na noc bywa nawet pożądana).
Reakcje alergiczne na leki
Alergia na lek to reakcja układu odpornościowego, która wymaga wcześniejszego uczulenia i nie zależy od dawki - nawet niewielka ilość leku może wywołać ciężką reakcję. Według klasyfikacji Gella i Coombsa wyróżnia się cztery typy:
typ I (natychmiastowy, zależny od IgE) - pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny; pojawia się w ciągu minut,
typ II (cytotoksyczny) - niszczenie komórek krwi, np. polekowa niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość,
typ III (kompleksów immunologicznych) - np. choroba posurowicza z gorączką, bólami stawów i wysypką,
typ IV (późny, komórkowy) - pojawia się po 48-72 godzinach lub później: kontaktowe zapalenie skóry, osutki polekowe, a w najcięższej postaci zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka.
Najczęściej uczulają antybiotyki beta-laktamowe (penicyliny, cefalosporyny), niesteroidowe leki przeciwzapalne, jodowe środki kontrastowe i leki zwiotczające mięśnie. Część reakcji tylko przypomina alergię - reakcje pseudoalergiczne (anafilaktoidalne) wynikają z bezpośredniego uwalniania histaminy bez udziału IgE i mogą wystąpić już przy pierwszym podaniu (np. zaczerwienienie twarzy i tułowia przy zbyt szybkim wlewie wankomycyny, reakcje po środkach kontrastowych).
Gdy podczas podawania leku pojawiają się objawy anafilaksji (duszność, świszczący oddech, chrypka, obrzęk, pokrzywka, spadek ciśnienia), postępowanie jest następujące:
natychmiast przerwać podawanie leku i wezwać pomoc,
podać adrenalinę domięśniowo w przednio-boczną powierzchnię uda - u dorosłego 0,5 mg (0,5 ml roztworu 1 mg/ml), w razie braku poprawy powtórzyć po 5 minutach,
ułożyć pacjenta płasko z uniesionymi kończynami dolnymi (przy duszności w pozycji półsiedzącej),
podać tlen i płyny dożylnie, monitorować oddech, tętno, ciśnienie i saturację.
Leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy mają w anafilaksji wyłącznie znaczenie uzupełniające.
Przed podaniem każdego leku pacjenta pyta się o uczulenia, a stwierdzoną alergię odnotowuje się w dokumentacji w widocznym miejscu. Przy pierwszej dawce leku dożylnego pacjent pozostaje pod obserwacją, a zestaw przeciwwstrząsowy musi być w zasięgu ręki.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Działania niepożądane wykrywa się i analizuje w ramach systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. W Polsce zgłoszenia przyjmuje Prezes URPL, a także podmiot odpowiedzialny, czyli firma posiadająca pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu.
Zgłoszenia mogą dokonać lekarze, pielęgniarki, położne, farmaceuci i ratownicy medyczni, a także sami pacjenci, ich przedstawiciele ustawowi i opiekunowie. Zgłasza się na formularzu papierowym lub elektronicznym. Do zgłoszenia nie trzeba mieć pewności, że objawy wywołał lek - wystarczy podejrzenie.
Zgłoszenie musi zawierać co najmniej:
dane pozwalające zidentyfikować pacjenta (np. inicjały, wiek, płeć),
nazwę podejrzanego leku,
opis działania niepożądanego,
dane osoby zgłaszającej.
Szczególnie ważne jest zgłaszanie ciężkich działań niepożądanych - takich, które powodują zgon, zagrażają życiu, wymagają hospitalizacji lub jej przedłużenia, prowadzą do trwałego uszczerbku na zdrowiu albo wady wrodzonej. Uwagę należy też zwracać na leki oznaczone w ulotce i ChPL czarnym odwróconym trójkątem - są objęte dodatkowym monitorowaniem, bo są nowe na rynku albo mają mniej danych o bezpieczeństwie. Każde podejrzenie działania niepożądanego trzeba też przekazać lekarzowi prowadzącemu i odnotować w dokumentacji pacjenta.
Interakcje leków
Ryzyko interakcji rośnie wraz z liczbą przyjmowanych leków, dlatego najbardziej narażeni są pacjenci starsi i przewlekle chorzy. Interakcje dzieli się według miejsca i mechanizmu powstania.
Interakcje farmaceutyczne
Interakcja farmaceutyczna (niezgodność) zachodzi poza organizmem - w strzykawce, butelce z płynem infuzyjnym lub drenie. Jej objawem może być osad, zmętnienie, zmiana barwy albo wydzielanie gazu, choć część niezgodności przebiega niewidocznie i polega na rozkładzie leku.
Przykłady:
ceftriakson tworzy osad z roztworami zawierającymi wapń (np. płynem Ringera), dlatego nie podaje się ich jednocześnie przez ten sam dostęp,
fenytoina wytrąca się w roztworze glukozy, dlatego rozcieńcza się ją w 0,9% NaCl,
amiodaron rozcieńcza się w 5% glukozie, a nie w soli fizjologicznej,
wodorowęglan sodu unieczynnia katecholaminy (np. adrenalinę) podawane tym samym dostępem.
Zasady bezpieczeństwa: nie miesza się leków w jednej strzykawce ani w jednym płynie, jeśli ich zgodność nie jest potwierdzona; dostęp naczyniowy przepłukuje się 0,9% NaCl między kolejnymi lekami; przed podaniem ogląda się roztwór i nie podaje się go, jeśli jest mętny, zmienił barwę albo zawiera osad. Leki wrażliwe na światło (np. nitroprusydek sodu) podaje się w zaciemnionych strzykawkach i drenach.
Interakcje farmakokinetyczne
W interakcji farmakokinetycznej jeden lek zmienia losy drugiego w organizmie, a więc jego stężenie.
Na etapie wchłaniania: jony wapnia, magnezu, glinu i żelaza (leki zobojętniające, preparaty mineralne, mleko) tworzą z tetracyklinami i fluorochinolonami (np. cyprofloksacyną) nierozpuszczalne połączenia, które się nie wchłaniają - leki te przyjmuje się w odstępie kilku godzin. Inhibitory pompy protonowej zmniejszają kwasowość żołądka i pogarszają wchłanianie żelaza.
Na etapie dystrybucji: jeden lek wypiera drugi z połączeń z białkami osocza, zwiększając jego wolną frakcję.
Na etapie metabolizmu: najczęstszy i najgroźniejszy typ. Klarytromycyna hamuje metabolizm simwastatyny, co grozi uszkodzeniem mięśni (rabdomiolizą). Flukonazol nasila działanie warfaryny i ryzyko krwawienia. Ryfampicyna przyspiesza metabolizm hormonów i może sprawić, że antykoncepcja hormonalna przestanie działać.
Na etapie wydalania: niesteroidowe leki przeciwzapalne i diuretyki tiazydowe zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do jego zatrucia.
Interakcje farmakodynamiczne
W interakcji farmakodynamicznej stężenia leków się nie zmieniają, ale leki nasilają lub osłabiają nawzajem swój efekt.
Najważniejsze groźne połączenia:
depresja ośrodkowego układu nerwowego i oddechu: opioidy, benzodiazepiny, starsze leki przeciwhistaminowe i alkohol,
krwawienia: warfaryna lub inny lek przeciwkrzepliwy z kwasem acetylosalicylowym, klopidogrelem albo niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym,
hiperkaliemia: inhibitor konwertazy angiotensyny lub sartan ze spironolaktonem i preparatami potasu,
zespół serotoninowy: leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI z tramadolem, tryptanami lub linezolidem. Objawia się pobudzeniem, gorączką, drżeniami, wzmożonymi odruchami, potliwością, biegunką i tachykardią,
wydłużenie odstępu QT: połączenie np. amiodaronu, makrolidów, fluorochinolonów, haloperidolu czy ondansetronu grozi groźnym częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes.
Przykłady antagonizmu: nieselektywny beta-bloker osłabia rozkurczające działanie salbutamolu na oskrzela, a niesteroidowe leki przeciwzapalne osłabiają działanie leków obniżających ciśnienie i diuretyków. Beta-blokery maskują też objawy hipoglikemii u chorego na cukrzycę - tłumią kołatanie serca i drżenie rąk, a pozostawiają głównie potliwość.
Interakcje leków z pożywieniem i alkoholem
Sok grejpfrutowy hamuje enzym CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększa stężenie m.in. simwastatyny, niektórych leków blokujących kanały wapniowe (felodypina) i cyklosporyny. Efekt utrzymuje się do kilku dni, więc przy tych lekach soku grejpfrutowego unika się całkowicie, a nie tylko w porze przyjmowania leku.
Mleko i nabiał zmniejszają wchłanianie tetracyklin, fluorochinolonów i bisfosfonatów.
Witamina K z zielonych warzyw liściastych (szpinak, jarmuż, brokuły) osłabia działanie warfaryny i acenokumarolu. Pacjent nie musi rezygnować z tych warzyw, ale powinien jeść je w podobnych ilościach, bez nagłych zmian w diecie.
Tyramina (dojrzewające sery, wędliny długo dojrzewające, czerwone wino) u osób przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy może wywołać przełom nadciśnieniowy.
Alkohol nasila działanie leków nasennych, benzodiazepin i opioidów aż do depresji oddechowej. Z metronidazolem wywołuje reakcję disulfiramopodobną (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, kołatanie serca, ból głowy), dlatego nie wolno go pić w trakcie leczenia i co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu. U osób pijących przewlekle paracetamol łatwiej uszkadza wątrobę, a alkohol przyjmowany z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika zwiększa ryzyko hipoglikemii.
Farmakoterapia w grupach szczególnych
Ta sama dawka leku może być bezpieczna dla jednego pacjenta, a groźna dla innego. Szczególnej ostrożności wymagają kobiety w ciąży i karmiące, dzieci, osoby starsze oraz chorzy z niewydolnością nerek lub wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Wpływ leku na płód zależy przede wszystkim od okresu ciąży:
pierwsze 2 tygodnie po zapłodnieniu - obowiązuje zasada „wszystko albo nic”: szkodliwy czynnik powoduje obumarcie zarodka albo nie pozostawia śladu,
okres organogenezy (od 3. do 8. tygodnia po zapłodnieniu, czyli głównie I trymestr) - największe ryzyko wad wrodzonych,
II i III trymestr - leki mogą zaburzać wzrastanie i czynność narządów płodu oraz wpływać na przebieg porodu i stan noworodka.
Leki szkodliwe dla płodu (teratogenne) to m.in.:
izotretynoina - przed leczeniem i w jego trakcie wymagana jest skuteczna antykoncepcja,
kwas walproinowy - wady cewy nerwowej,
warfaryna i acenokumarol - wady płodu i krwawienia; w ciąży zastępuje się je heparyną drobnocząsteczkową, która nie przechodzi przez łożysko,
inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany - uszkodzenie nerek płodu i małowodzie,
tetracykliny - przebarwienia zębów i zaburzenia rozwoju kości,
metotreksat.
Niesteroidowych leków przeciwzapalnych unika się w drugiej połowie ciąży - w III trymestrze mogą powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu. Lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym z wyboru w ciąży jest paracetamol. Za stosunkowo bezpieczne uważa się też penicyliny i cefalosporyny, insulinę, a w leczeniu nadciśnienia metyldopę, labetalol i nifedypinę.
Dawniej ryzyko leków w ciąży opisywały kategorie FDA: od A (badania u kobiet w ciąży nie wykazały ryzyka) do X (lek bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży, ryzyko przewyższa korzyść). Obecnie zastępuje je opis w ChPL, ale oznaczenia te wciąż pojawiają się w podręcznikach.
Większość leków przenika do mleka kobiecego, zwykle w niewielkich ilościach. Aby ograniczyć ilość leku docierającą do niemowlęcia, lek przyjmuje się zwykle bezpośrednio po karmieniu. Karmienia piersią nie łączy się m.in. z cytostatykami, litem i amiodaronem, a kodeina i tramadol mogą wywołać depresję oddechową u niemowlęcia.
Dzieci
Dziecko nie jest „małym dorosłym”. U noworodka i niemowlęcia wątroba i nerki są niedojrzałe, organizm zawiera więcej wody, a mniej albumin, bariera krew-mózg jest bardziej przepuszczalna, a cienka skóra łatwo wchłania leki stosowane miejscowo.
Klasyczne przykłady zagrożeń:
zespół Reye'a - kwas acetylosalicylowy podany dziecku z infekcją wirusową (grypą, ospą wietrzną) może wywołać ciężkie uszkodzenie mózgu i wątroby. Dlatego u dzieci nie stosuje się go jako leku przeciwgorączkowego - lekami z wyboru są paracetamol i ibuprofen,
zespół szarego dziecka - chloramfenikol kumuluje się u noworodków z powodu niedojrzałości enzymów wątrobowych i wywołuje wstrząs z szarym zabarwieniem skóry,
tetracykliny u dzieci poniżej 8. roku życia trwale przebarwiają zęby,
kodeina jest przeciwwskazana u dzieci poniżej 12 lat z powodu ryzyka depresji oddechowej.
Dzieciom leki dawkuje się w przeliczeniu na kilogram masy ciała (mg/kg) albo na powierzchnię ciała, dlatego aktualna masa ciała musi być dokładnie zmierzona. Dawka dla dziecka nie może przekroczyć dawki dla dorosłego. Płynne leki odmierza się strzykawką doustną lub miarką dołączoną do opakowania, a nie kuchenną łyżeczką. Obliczenia dawek wymagają podwójnej kontroli - pomyłka przecinka oznacza dziesięciokrotne przedawkowanie.
Osoby starsze
Z wiekiem organizm reaguje na leki inaczej:
zmniejsza się ilość wody, a zwiększa udział tkanki tłuszczowej, więc leki lipofilne działają dłużej,
spada stężenie albumin, a więc rośnie wolna frakcja leków,
maleje przepływ krwi przez wątrobę i jej zdolność metabolizowania leków,
spada filtracja kłębuszkowa; prawidłowe stężenie kreatyniny może mylić, bo starsza osoba ma mniej mięśni - dlatego czynność nerek ocenia się na podstawie eGFR lub klirensu kreatyniny,
ośrodkowy układ nerwowy jest bardziej wrażliwy na leki, a odruchy z baroreceptorów słabsze (łatwiej o hipotonię ortostatyczną).
Obowiązuje zasada: zaczynać od małej dawki i zwiększać ją powoli. Dużym problemem jest polipragmazja - przyjmowanie wielu leków jednocześnie (zwykle przyjmuje się 5 i więcej) - oraz kaskada preskrypcyjna, gdy działanie niepożądane jednego leku zostaje uznane za nową chorobę i leczone kolejnym lekiem (np. obrzęki kostek po amlodypinie leczone diuretykiem).
Szczególnie niebezpieczne u seniorów są (według kryteriów Beersa i STOPP/START):
benzodiazepiny i leki nasenne - senność, zaburzenia równowagi, upadki i złamania,
leki o działaniu antycholinergicznym (np. hydroksyzyna, amitryptylina, starsze leki przeciwhistaminowe) - splątanie, zatrzymanie moczu, zaparcia,
długotrwale stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne - krwawienia z przewodu pokarmowego i uszkodzenie nerek.
Rola pielęgniarki obejmuje przegląd wszystkich przyjmowanych leków (także bez recepty), uproszczenie schematu i pomoc w jego przestrzeganiu (np. pojemnik na leki z podziałem na pory dnia), obserwację w kierunku splątania i ryzyka upadku oraz edukację, by pacjent wstawał z łóżka powoli.
Niewydolność nerek i wątroby
W niewydolności nerek kumulują się leki wydalane z moczem. Ich dawki dostosowuje się do eGFR lub klirensu kreatyniny - zmniejszając dawkę albo wydłużając odstęp między dawkami. Należy unikać leków uszkadzających nerki (aminoglikozydów, wankomycyny, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jodowych środków kontrastowych) lub łączyć je ostrożnie, przy dobrym nawodnieniu pacjenta. Szczególnie groźne jest połączenie niesteroidowego leku przeciwzapalnego z inhibitorem konwertazy angiotensyny (lub sartanem) i diuretykiem, które może wywołać ostre uszkodzenie nerek. Metformina jest przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności nerek z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej. U chorych dializowanych część leków jest usuwana podczas zabiegu, dlatego podaje się je po dializie.
W niewydolności wątroby słabnie metabolizm leków, spada stężenie albumin (więcej wolnej frakcji) i czynników krzepnięcia, przez co rośnie wrażliwość na leki przeciwkrzepliwe. Leki uspokajające, nasenne i opioidy mogą wywołać lub nasilić encefalopatię wątrobową. W przeciwieństwie do nerek nie ma prostego wskaźnika, według którego dostosowuje się dawki - pomocniczo używa się skali Child-Pugh. W leczeniu bólu u chorych z marskością preferuje się paracetamol w zmniejszonej dawce dobowej, a unika niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które zwiększają ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, uszkodzenia nerek i nasilenia wodobrzusza.
